2002年Blood報道，β地中海貧血點突變基因已超過200種。見附件。
地中海貧血按照受累的氨基酸鏈來分類，主要有α地中海貧血(α鏈受累)和β地中海貧血(β鏈受累)。也可按照一個或兩個基因缺損來分為輕型或重型地中海貧血，α地中海貧血多見於黑人(黑人中25％至少有一個基因缺陷)，β地中海貧血多見於地中海地區或東南亞。我國長江以南各省報道，廣東、廣西、海南、四川、重慶等省區發病率高，北方罕見。如果夫同型地中海型貧血的原因者，每次懷孕，其孩子有1/4的機會正常，1/2的機會是原因者，另外1/4的機會是重型地中海型貧血患者，在遺傳諮詢和產前診斷方面是非常重要的疾病。中山大學附屬第三醫院血液內科劉加軍
海洋性貧血三種類型：
(1)重型：出生數日即出現貧血、肝脾腫大進行性加重，黃疸，並有發育不良，其特殊表現有：頭大、眼距增寬、馬鞍鼻、前額突出、兩頰突出，其典型的表現是臀狀頭，長骨可骨折。骨骼改變是骨髓造血功能亢進、骨髓勝變寬、皮質變薄所致。少數患者在肋骨及脊椎之間發生胸腔腫塊，亦可見膽石症、下肢潰瘍。常見併發症有急性心包炎、繼發性脾功能亢進、繼發性血色病。
(2)中間型:從輕度到中度貧血，患者多數可以活到大人。
(3)輕量:輕度貧血或無症狀，一般在調查家族史時發現。
病因和發病機制
本病由珠蛋白基因缺失或點突變引起。構成珠蛋白的肽鏈有α、β、γ、△鏈4種，分別由其相應的基因代碼，這些基因的缺失和點突變會引起各種肽鏈的合成障礙，血紅蛋白的構成會發生變化。通常將地中海貧血分為α、β、△β和△4種，其中以β和α地中海貧血為常見。
1.β地中海貧血人類β珠蛋白基因羣位於11p15.5。β地中海貧血(簡稱β地貧)的發生主要是基因點突變，少數是基因缺失。基因缺失和一些點突變完全抑制了β鏈的生成，稱為β0地貧；一些點突變抑制了β鏈的生成部分，稱為β+地貧。
β地貧基因突變較多，目前已發現的突變點達100多種，國內已發現28種。其中常見的突變有6種:①β41-42(-TCTT)，約佔45%②IV-IV-ii654(。C-ithon→Thond)，約佔24%③β17-bond-a→Thond-14%左右④TATA盒-28-iiii(athonda)，約佔9%⑤β71-72(+A)，約佔2%⑥26(GG→A)，即HbE26，約佔2%。
重型β地貧是β0或β+地貧的純合子或β0和β+地貧的雙重雜合子，由於β鏈的生成完全或幾乎完全受到抑制，因此含有β鏈的HbA合成減少或消失，多餘的α鏈與γ鏈結合成HbF(ba2HbF的氧氣結合力高，患者組織缺氧。過剩的α鏈沉積在幼紅細胞和紅細胞中，形成α鏈涵體附着在紅細胞膜上使其僵硬，在骨髓內大多被破壞，造成無效造血。含有包含體的一部分紅細胞成熟釋放到外周血，但通過微循環容易破壞的包含體也影響紅細胞膜的透過性，紅細胞的壽命縮短。由於上述原因，兒童在臨牀上患有慢性溶血性貧血。貧血和缺氧刺激紅細胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改變。貧血使腸道對鐵的吸收增加，加上在治療過程中的反覆輸血，使鐵在組織中大量貯存，導致含鐵血黃素沉着症。
輕型地貧是β0或β+地貧的雜合子狀態，β鏈的合成僅輕度減少，故其病理生理改變極輕微。中間型β地貧是一些β+地貧的雙重雜合子和某些地貧的變異型的純合子，或兩種不同變異型珠蛋白生成障礙性貧血的雙重雜合子狀態，其病理生理改變介於重型和輕型之間。
2.α地中海貧血 人類α珠蛋白基因簇位於16Pter -p13.3。每個染色體各有兩個α珠蛋基因，一對染色體共有四個α珠蛋白基因。大多數α地中海貧血(簡稱α地貧)是由α珠蛋白基因缺失引起的，少數是由基因點突變引起的。如果只有一個染色體上的α基因缺失或缺陷，α鏈的合成部分將被抑制，稱為α+地貧；如果每個染色體上的兩個α基因缺失或缺陷，則稱為α0地貧。
重型α地貧是α0地貧的純合子狀態，其4個α珠蛋白基因缺失或缺陷，完全無α鏈生成，因此含α鏈的Hha、HbA2和HbF合成減少。患者在胎兒期發生了大量伽馬鏈合成γ4。Hbbarts對氧氣的親合力極高，組織缺氧引起胎兒水腫綜合徵。中間型和α地貧是α0和α+地貧的雜合子狀態，由於α珠蛋白基因缺失或缺陷，患者只能合成少量α鏈，其多餘β鏈合成HbH(β4)。HbH對氧的親合力高，血紅蛋白不穩定，容易在紅細胞內變性沉澱形成涵洞體，紅細胞膜僵硬，紅細胞壽命縮短。
輕α地貧是α+地貧純合子或α0地貧雜合子狀態，因為它只缺少或缺陷兩個α珠蛋白基因，所以有相當數量的α鏈合成，病理生理改變輕微。靜止型α地貧是α+地貧雜合子狀態，它只有一個α基因缺失或缺陷，α鏈的合成略有減少，病理生理變化十分輕微。
臨牀表現和實驗室檢查
(1)β地中海貧血
根據病情的重要性，分為以下3種。
1.重型 又稱Cooley 貧血。患兒出生時無症狀，至3～12個月開始發病，呈慢性進行性貧血，面色蒼白，肝脾大，發育不良，常有輕度黃疽，症狀隨年齡增長而日益明顯。由於骨髓代償性增生，骨骼變大，髓腔變寬，首先發生在掌骨上，之後是長骨和肋骨，1歲後顱骨變化明顯，頭部變大，額部隆起，顴骨變高，鼻樑塌陷，眼距變寬，形成地中海貧血的特殊面貌。患兒經常發生氣管炎和肺炎。當併發含有鐵血黃素沉着症時，由於過多的鐵沉着於肝臟、胰腺、腦垂體等肝臟和其他器官而造成器官損傷的相應症狀，其中最嚴重的是心力衰竭，是貧血和鐵沉着造成心肌損傷的結果，是兒童死亡的重要原因之一。如果本病不治療，大多在5歲前死亡。
實驗室檢查:外周血象為小細胞低色素性貧血，紅細胞大小不同，中央淺染區擴大，異形、靶形、碎片紅細胞和核紅細胞、點彩紅細胞、嗜染性紅細胞、豪-周氏小體等網絡編織紅細胞正常或增加。骨髓象紅細胞系統增生明顯活躍，中、晚幼紅細胞佔多數，成熟紅細胞變化與外周血液相同。紅細胞滲透脆性明顯減少。HbF含量明顯增加，多為>0.40，是診斷重型β貧困的重要依據。顱骨x片顯示顱骨內外板變薄，板障變寬，骨皮質之間出現垂直短髮樣骨刺。
2.輕型患者無症狀或輕度貧血，脾不大或輕度大。病程良好，可以活到老年。本病易被忽容易被忽視，大多數都是在重症患者家庭調查時發現的。
實驗室檢查：成熟紅細胞有輕度形態改變，紅細胞滲透脆勝正常或減低，血紅蛋白電泳顯示HbA2含量增高（0.035～0.060)，這是本型的特點。HbF含量正常。
3.中間型多出現幼兒期症狀，其臨牀表現介於輕型和重型之間，中度貧血，脾輕或中度大，有無黃疸，骨變輕。
實驗室檢查:外周血象和骨髓象變化重，紅細胞脆性減少，HbF含量約為0.40~0.80，HbA2含量正常或增加。
(2)α地中海貧血
1.靜止型對患者沒有症狀。紅細胞形態正常，出生時臍帶血中Hbbart，含量為0.01~0.02，但3個月後消失。
2.輕型患者無症狀。紅色細胞的形態有輕微的變化，如大小不同、中央淺染、異形等紅色細胞滲透脆性下降的變性珠蛋白小體陽性的hbA2和HbF含量正常或稍低。患兒臍血Hbarts含量為0.034~0.140，產後6個月完全消失。
3.中間型又稱血紅蛋白h病。這種臨牀表現差異很大，貧血出現的時間和貧血重量不同。大多在嬰兒期以後逐漸出現貧血、疲乏無力、肝脾大、輕度黃疽；年齡較大患者可出現類似重型β地貧的特殊面容。合併呼吸道感染或服用氧化性藥物、抗瘧藥物等可誘發急性溶血而加重貧血，甚至發生溶血危象。
實驗室檢查：外周血象和骨髓象的改變類似重型β地貧；紅細胞滲透脆性減低；變性珠蛋白小體陽性；HbA2及HbF含量正常。出生時血液中含有約0. 25Hb Bart's及少量HbH；隨年齡增長，HbH逐漸取代Hb Bart's，其含量約為0.024～0.44。包含體生成試驗陽性。
4.重型又稱Hbtbarts，胎兒水腫綜合徵。胎兒經常在30~40周內流產、死胎或分娩後30分鐘內死亡，胎兒嚴重貧血、黃疸、浮腫、肝脾腫大、腹水、胸水。胎盤又大又脆。
實驗室檢查:外周血成熟紅細胞形態發生重型β地貧等變化，核紅細胞和網絡編織紅細胞明顯增加。血紅蛋白中幾乎都是Hb，Hb，HbA2，HbF。
診斷與鑑別診斷
根據臨牀特點和實驗室檢查，結合陽性家族史，一般可作出診斷。有條件時、可作基因診斷。本病應與以下疾病進行鑑別。
1.缺鐵性貧血輕型地中海貧血臨牀表現和紅細胞形態變化與缺鐵性貧血相似，容易誤診。但缺鐵性貧血常有缺鐵誘因，血清鐵蛋白含量減少，骨髓外鐵粒幼紅細胞減少，紅細胞遊離原葉琳升高，鐵劑治療有效等資金鑑別。
2.傳染性肝炎貧血較輕，傳染性肝炎或肝硬化伴有肝脾腫大、黃疸，少數病例也有肝功能損害，容易誤診為黃疸型肝炎或肝硬化。但是，通過病史詢問、家庭調查、紅細胞形態觀察、血紅蛋白電泳檢查可以識別。
治療
輕療。中間型和重型地貧應採取下列一種或數種方法給予治療。
1.一般治療 注意休息和營養，積極預防感染。適當補充葉酸和維生素e。
2.輸血和去鐵治療 此法在目前仍是重要治療方法之一。
紅細胞輸注少量輸注法只適用於中型α和β地貧，不主張用於重型β地貧。重β地貧早期應給予中、高輸血，使患兒生長髮育接近正常，防止骨病變。其方法是反覆輸注濃縮紅細胞，使患兒血紅蛋白含量達到120~150g/L，然後每2~4周輸注濃縮紅細胞10~15ml/kg，使血紅蛋白含量維持在90~105g/L以上。但是，本法容易引起鐵血黃素沉着症，應同時給予鐵鰲合劑治療。
3.鐵鰲合劑常用於鐵胺(deferoxamine)，可以增加鐵從尿和糞便中排出，但不能阻止腸胃對鐵的吸收。通常在規則輸注紅細胞 1 年或 10～20 單位後進行鐵負荷評估，如有鐵超負荷（例如 SF >1000μg/L）、則開始應用鐵鰲合劑。去鐵胺每天25~50mg/kg，每晚連續1次皮下注射12小時，或者加入等滲透葡萄糖液滴8~12小時，每週5~7天，長期應用。或者加入紅細胞懸液緩慢輸注。去鐵胺的副作用不大，偶爾會發生過敏反應，長期使角偶爾發生白內障和長骨發育障礙，劑量過大會導致視力和聽覺減退。維生素c和鰲合劑的聯合應用可以加強鐵胺從尿中排出鐵的作用，劑量為200rng/天。阿膠是我國傳統的補血處方，乳酸亞鐵是很好的二價補鐵製劑，市場上很多補血產品都是單獨作為處方使用的。鐵邊緣片將乳酸亞鐵、阿膠和蛋白鋅作為效果成分，補充鐵、生血和營養三效合一，可以更好地預防和改善貧血，提高人體免疫力。
