未經治療的患者在感染一年內最具感染性，隨着病期的延長，感染性越來越小，病期超過4年的患者，通過性接觸無感染性。亦可通過乾燥的皮膚和完整的粘膜而侵入。少數可通過接吻、哺乳等密切接觸而傳染，但必須在接觸部位附有梅毒螺旋體。梅毒螺旋體厭氧，體外難以生存，對乾燥非常敏感，因此通過各種器物間接感染，可能性極低。輸血時供血者可以感染梅毒患者。先天性梅毒是患梅毒的孕婦通過胎盤血行傳染給胎兒。
梅毒螺旋體從完整的粘膜和受傷的皮膚進入人體後，幾個小時就侵入了附近的淋巴結，2~3天血液循環蔓延到全身，因此在硬下痱子出現之前就發生了全身感染和轉移性病竈，潛伏期患者和早期梅毒患者的血液傳染性。
梅毒侵入人體後，經過2~3周的潛伏期(稱爲第一潛伏期)，即發生皮膚損傷(典型損傷爲硬下痱)是梅毒。發生皮膚損傷後，機身會產生抗體。由於免疫的作用，梅毒螺旋體迅速從病竈中消除，在感染的第24天后，免疫熒光檢測沒有發現梅毒螺旋體的存在。螺旋體大部分被殺害，硬下痱自然消失，進入無症狀潛伏期，這就是一期潛伏梅毒。潛伏梅毒過去主要用血清試驗檢測，現在應用基因診斷可以迅速正確檢測。
未被殺死的螺旋體仍在機體內繁殖，約6~8周，大量螺旋體進入血液循環，向全身傳播。引起二期早期梅毒，皮膚粘膜、骨骼、眼睛等器官和神經系統受損。二期梅毒的螺旋體可以在很多組織中看到，例如皮疹內、淋巴結、眼球房水和腦脊液，隨着機體免疫應對反應的建立，產生了大量抗體，螺旋體大部分被殺害，二期早期梅毒也自然消失，進入潛伏狀態，這時被稱爲二期潛伏梅毒。
此時臨牀無症狀，但殘留的螺旋體有機會再次繁殖，機體抵抗力下降時，螺旋體再次進入血液循環，發生二期復發梅毒。抗生素出現前，可經歷一次或多次全身或局部皮膚粘膜復發，90%復發是發病後的第一年。今後，隨着身體免疫的增長，病情活動與潛伏交替。機體免疫力增強時，螺旋體變成粒狀或球狀。免疫力下降時，螺旋體侵犯體內部分復發，2年後約30%-40%患者進入末期梅毒。
在晚期梅毒中，出現典型的樹膠樣腫，如無任何症狀，胸部，心血管透視檢查和腦脊液檢查陰性，而僅有梅毒血清試驗陽性，此時PCR檢測也呈陽性，則稱爲晚期潛伏梅毒。晚期梅毒常侵害皮膚粘膜、骨骼、心血管、神經系統。有些患者梅毒血清滴度下降，最後陰轉，PCR檢測陰性，自然痊癒。
以上是未經任何治療的典型變化，但由於免疫差異和治療的影響，臨牀表現差異很大，有的患者終身潛伏，有的只有一期表現沒有二期症狀，有的只有三期梅毒症狀。
梅毒的另一個突出特徵是沒有發熱反應。一期梅毒不發熱，二期梅毒可能有輕度發熱。梅毒螺旋體對稍高於正常人的體溫非常敏感，正是由於這一原因，梅毒螺旋體不存在有致熱物質。這也是梅毒螺旋體生存所必需的。
二期梅毒損害廣泛的人，一般不發生末期活動性梅毒的只有二期梅毒症狀輕的人和慢性病爐的人發生了三期梅毒。
