前不久，某製藥企業對一種解熱鎮痛類中成藥的口服溶液擬申請將其原有的適用人羣(12歲以上～成年人 )，按照"每千克體重的服用標準"擴大至嬰幼兒(6個月～2歲)。這看似簡單的服用對象的改變，卻可能存在着較大的安全隱患。
本期我們邀請從事口服液製劑生產的有關專家，通過分析這種口服液的生產處方，來說明更改藥物適用年齡範圍可能存在的安全問題。希望通過這個例子和對處方中輔料的分析，能引起藥品研發生產者對輔料安全性的關注。
做客專家
由於口服液體制劑(包括溶液劑，糖漿劑，混懸劑，幹混懸劑等)具有服用方便，起效快，口感好的特點，所以該劑型在兒科藥物製劑的處方設計中經常使用。考慮到兒童在不同生長髮育期各器官的生理功能狀態的不同，兒童藥物的劑型設計除應注重療效外，安全性必須放在首位予以考慮。這其中除了藥物有效成分外，藥用輔料也是直接影響到藥物安全性的重要因素之一。
據瞭解上述申請藥品除含有三種主要治療成分和大量蔗糖外，處方中有抑菌劑苯甲酸鈉、助懸劑和穩定劑黃原膠以及若干種人工合成的矯味劑和着色劑等輔料。分析這個處方，三種主要治療成分均爲OTC複方製劑的活性成分，均可應用於兒童製劑，只要按照不同年齡和體重給藥，其安全性和療效應該有保證。所以本品安全隱患主要來自處方中苯甲酸鈉、黃原膠等輔料的選擇和用量。
處方中苯甲酸鈉是常用的抑菌劑，歐盟收載作爲食品添加劑使用，美國FDA《非活性成分指南》中，苯甲酸鈉可用於口服溶液、混懸劑、糖漿劑、片劑以及外用和陰道用製劑中。苯甲酸鈉在肝臟中代謝爲馬尿酸由尿排出，對於慢性肝病患者服用含有大量苯甲酸鈉的製劑時要特別小心。此外苯甲酸鈉對胃腸也有一定的刺激性，曾有報道，苯甲酸及其鈉鹽可致變態反應的發生。對苯甲酸鈉的允許日最大攝取量折算成苯甲酸的量爲5毫克/千克體重，人口服苯甲酸的最小致死劑量爲50 0毫克/千克體重。沒有文獻證明苯甲酸及其鈉鹽不能用於兒科製劑。從《美國臨牀醫生手冊》(PDR)以及國外上市的類似產品的說明書中可知，該輔料也可用於兒童，但目前尚無苯甲酸鈉在兒童產品處方中確切用量的依據。因此對於6個月～2 歲的嬰幼兒，尤其是小於1歲的嬰兒，身體各器官特別是肝臟及消化道尚在發育過程中，將原本用於成人的處方不作任何調整、僅通過簡單的"按體重大小調整服用量"而將適用人羣擴大到6個月～2歲的嬰幼兒，處方中的苯甲酸鈉是否會損傷嬰幼兒尚未發育完全的肝臟?這應當引起藥品研發人員以及申請者的高度重視與關注。
黃原膠爲一種高分子多糖，分子量大約爲2×106。從化學結構看，黃原膠的每個重複單元含有5個糖殘基( 包括兩個葡萄糖、兩個甘露糖和一個葡萄糖醛酸)。聚合物骨架由4個β-D-葡萄糖的重複單元通過1，4糖苷鍵連接構成，因此其結構與纖維素基本相同。黃原膠在口服和局部製劑、化妝品以及食品中廣泛使用。世界衛生組織(WHO)規定10毫克/千克體重。所以考慮到嬰幼兒的發育情況，在設計口服制劑中應該結合我國嬰幼兒的平均體重，在保證製劑物理穩定性的情況下，酌情使用該輔料。此外針對處方中加入的人工合成香精、矯味劑以及着色劑，考慮到兒童或嬰幼兒用藥的安全性，也應儘量少用這些輔料。
兒童用藥處方設計中輔料的選擇及用量除需要考慮製劑的物理、化學以及生物學的穩定性外，瞭解輔料基本的安全性試驗數據和文獻資料非常重要，在劑型設計以及在處方篩選過程中應結合藥物具體的用法用量、治療週期、適應證以及適用人羣全面綜合地對輔料進行篩選。總之，在兒童口服液體制劑的處方設計中，除應重視其有效成分的合理配方，還應在處方設計和篩選過程中關注主要輔料的選擇和用量，以使兒童用藥的安全性得到保障。
