2001年，PROTAC首次被提出，引起了業界的廣泛關注。隨着Arvinas研發的ARV-110和ARV-471PROTAC藥物取得積極臨牀成果，資本市場反響熱烈，公司當日股價立即翻番，其他同類企業市值同步增長。此後，Arvinas與輝瑞達成24億美元的授權合作。在資本和市場的雙重吸引下，PROTAC賽道徹底爆發。
近日，同樣佈局PROTAC藥物研發的海創藥業科創板註冊成功，即將上市。
公開資料顯示，海創藥業成立於2013年，是一家以Best-in-class爲目標的國際創新藥企業。
目前，海創藥業依託世界領先的█代、PROTAC、靶向藥物發現驗證平臺和領先的化合物優化篩選平臺，開發了一系列具有廣闊市場潛力的重大新藥，涵蓋前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、痛風等重大疾病。
累計虧損7.88億，研究產品10種
據報道，前列腺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，中國前列腺癌在男性惡性腫瘤中排名第六，死亡人數第七。弗若斯特沙利文顯示，2024年全球前列腺癌藥物市場規模將達到155億元。
此外，隨着我國高尿酸血癥和痛風患者數量的不斷增加，預計到2024年我國痛風藥品市場規模將達到33億元，但我國主流降尿酸藥品存在一定的安全問題。
招股說明書顯示，海創藥業通過自主研發和合作引進，建立了豐富的產品管道。共有10種研發產品，包括HP518、代恩扎盧胺HC-119、URAT1抑制劑HP501、消化道腫瘤新藥HP558等，多種創新藥物處於臨牀研發階段。IND。臨牀I期到III期。
海創藥業產品管道。
一般來說，從產品管道佈局來看，海創制藥最著名的兩種新藥：HC-119和HP501，治療去勢抵抗性前列腺癌，以及痛風和高尿酸血癥。
然而，海創制藥的核心產品仍處於臨牀階段，尚未獲得生產批准，尚未實現商業生產，公司仍處於虧損階段。
招股說明書顯示，2018年至2020年，海創藥業淨利潤分別爲-3866.6萬元、11162.41萬元、48985.04萬元，2021年上半年淨利潤爲-14808.36萬元。報告期內，海創藥業累計虧損7.88億元。
2018年。2019年和2020年，公司研發費用分別爲4893.45萬元。11,609.50萬元和42,893.17萬元(2020年與2018年相比增長了近10倍)，這是其連年虧損的主要原因，這也足以看出海創藥業對研發的高度重視。此外，海創藥業表示，2021年至2024年，預計每年臨牀研發費用分別爲3.33億元、3.25億元、2.21億元和2.49億元。
因此，在可預見的未來，海創藥業仍將面臨巨大的虧損。
然而，海創藥業一直受到資本市場的青睞，在IPO前完成了5輪融資。僅2020年6月至9月，其增資擴股4次，股東數量增至60人，包括無錫善宜、上海復星、天禧投資、寧波朗盛、廈門火炬、成都培坤、嘉興力鼎、廈門海銀、廣發信德、海思科、泰格、海創同力、吉林敖東、深圳南嶺、廈門對聯、深圳投控、蘇州國發等風險投資機構和上市公司，海思科、上海復興均爲前十大股東。
事實上，在持續虧損、無產品的背景下，海創藥業受到資本的高度追捧，很大程度上得益於其軌道的市場價值。
PROTAC藥研掀起熱潮，羅氏.賽諾菲.輝瑞等已入局。
衆所周知，傳統小分子藥物的開發應首先找到影響疾病進展的蛋白質靶點，並通過高通量篩選找到針對該靶點的苗頭化合物。
遺憾的是，在自然界中，可成藥的蛋白質靶點只有10-15%。
研究表明，PROTAC（蛋白質降解靶向嵌合體）是一種雙功能小分子。靶蛋白配體和E3泛素連接酶配體通過連接臂連接形成三聯體化合物，從而實現人體內靶蛋白的降解。PROTAC技術利用雙功能小分子直接靶向降解目標蛋白，將目標從無藥性轉變爲成藥性，從而靶向非藥性目標，解決藥物耐藥性問題，重新定義小分子藥物。
公開資料顯示，PROTAC已成爲繼PD-(L)-T之後的下一條潛力賽道，PROTAC技術被NATURE稱爲下一個重磅炸彈療法。
截至目前，世界上還沒有PROTAC藥物獲批上市，但共有19種PROTAC藥物處於臨牀或應用階段，3種處於I/II期臨牀，13種處於I期臨牀。
PROTAC技術的代表性公司包括ratherapeutics等，目前，羅氏.賽諾菲.渤健.輝瑞.阿斯利康等大型跨國藥業也通過合作和自研的方式進入PROTAC。
與此同時，PROTAC在中國形成了新的趨勢，如海創藥業、海思科、開發藥業、諾誠健華、百濟神州、美志醫藥、康樸生物等。
PROTAC藥品的競爭格局
單從適應症來看，PROTAC仍然專注於前列腺癌、淋巴瘤等腫瘤領域，競爭激烈。雖然已經拿到了入場券，但對於企業來說，真正的競爭可能纔剛剛開始。然而，對於新技術來說，機遇和挑戰總是並存的。憑藉PROTAC的耐藥優勢，任何新藥都將是顛覆性產品，無論是前列腺癌還是淋巴瘤。
而且從市場前景來看，BTK靶點對應的BTK抑制劑銷量已經超過100億美元，預計到2025年將達到200億美元。AR靶點對應的前列腺癌藥物也有112億美元的市場份額和近300億美元的預期市場。隨着BTK-PROTAC和AR-PROTAC產品的上市，海科思、百濟神州、海創制藥等也有望在自己的領域佔據更高的市場份額。
當然，除了PROTAC，還有海創制藥的氘代技術吸引着資本。
在神經系統疾病和腫瘤領域，氘代新藥成爲市場主流。
氘代技術就是通過將氫-碳鍵改爲氘-碳鍵的方法，實現原研藥物me-too或me-better的專利突破。與傳統技術相比，氘代技術可以降低藥物Cmax引起的毒副作用，增加生物利用率和系統暴露，抑制毒副產物的代謝，增加活性產物的產生。
2000年以來，氘代戰略在藥物研究中得到了廣泛的應用，成爲突破化合物專利、規避新藥研發風險的途徑之一。
目前，世界上已有兩種氘代藥物被批准上市，即TEVA的安泰坦(AUSTEDO)，這是世界上第一種被批准上市的氘代藥物，上市後迅速佔據70%以上的市場份額，成爲亨廷頓舞蹈病的主流藥物。根據TEVA的財務報告，2020年安泰坦全球銷售額達到6.38億美元(2019年爲4.12億美元)；澤景製藥的甲苯磺酸多納非尼不僅是中國第一個上市銷售的氘代藥物，也是世界上第一個
由此可見，氘代藥具有較大的商業價值和巨大的商業前景。
目前，輝瑞、諾華、阿斯利康、羅氏、禮來、BMS等國外跨國製藥企業，以及國內澤景製藥、海創制藥、正大天晴等國內製藥企業都在加快氘代藥品研發佈局。
澤景製藥是中國最早佈局氘代藥物的製藥公司之一，也是世界上第一家持有多納非尼國產抗癌氘代新藥的本土創新企業。海創制藥公司開發的HC-1119(恩扎盧胺氘代產品)已進入臨牀II期，預計2022年提交NDA。
後期臨牀產品採用氘代新藥
從目前獲批的藥物和進入臨牀後期的產品來看，氘代技術具有應用於腫瘤、精神系統疾病、自身免疫系統等重大疾病領域的潛力。雖然很多跨國製藥企業已經進入市場，但各個細分市場之間存在一些差異。海創藥業作爲前列腺癌的快速發展和前列腺癌氘代新藥研發的唯一佈局，也有機會重圍。
值得一提的是，恩扎魯胺是由安斯泰來和輝瑞共同開發的。它目前在世界各地廣泛用於前列腺癌治療，並將在2026年面臨專利懸崖。豪森製藥的恩扎盧胺膠囊已在中國上市，恆瑞製藥的恩扎盧胺me-too藥物SHR3680也已進入III期臨牀。此外，科倫製藥等六家企業的恩扎盧胺仿製藥也處於不同的臨牀試驗階段。
所以，除了原研藥外，海創藥業還需要面對仿製藥的市場衝擊。
然而，根據臨牀和臨牀前結果分析，HC-1119具有較長的化合物專利有效期(至2032年)，具有較高的有效性、安全性好、患者依從性好的潛力。
HC-1119有望成爲Best-in-class治療前列腺癌的創新產品，在一定程度上可以完成進口藥物的替代，在一定程度上滿足這一領域巨大的市場需求。
小結
氘代和PROTAC技術的出現，爲小分子新藥的發展開闢了廣闊的新世界，催生了澤景藥業、海創藥業等上市企業。然而，目前，對於海創制藥來說，由於尚未商業化，公司對資金的需求一直存在。此外，面對激烈的市場競爭和技術升級迭代的挑戰，其後續行動仍需面臨不小的考驗。
此外，隨着產品進展的不斷推進，海創制藥業的HC-11119能否成爲繼多納非尼之後的下一代重型新藥，還需要市場審查。
