PCNSL對放射線敏感，放射治療可以快速縮小病竈，改善症狀。但是單純放射治療由於1年內複發率高達80%，且61%的患者出現照射區域復發，長期生存差，因此目前已經很少單純放射治療，而是作爲化療後的鞏固治療。單純放療治療初治PCNSL患者，全顱照射40Gy，局部推量至50-60Gy，RTOG8315的研究結果顯示，ORR爲90%，中位生存時間11.6個月，JASTRO研究結果爲中位生存時間20個月。
作爲化療後鞏固治療，放射治療是否能夠延長總生存時間?歐洲一項關於PCNSL治療的多中心研究結果顯示：放療、先放療再化療、化療、先化療再放療的2年存活率分別是(25 ± 4)%，(35 ± 8)%，(34 ± 10)%，(45 ± 3)%，組間無顯著性差異。一項大宗的隨即分組研究(G-PCNSL-SG-1研究)，共75箇中心納入551例初治PCNSL患者，比較了高劑量甲氨蝶呤後加或不加全顱放療的遠期生存率，全顱放療45Gy，結果顯示加用全顱放療對PFS有利，但總的OS無差異。但是這項研究由於入組時間較長，從2000年至2009年才完成入組，而這9年中PCNSL的治療已經有了一定的變化，很難保證患者治療的均衡性，因此對這一研究的結果也有一定的質疑。由於目前沒有其他的大宗病例研究結果說明化療後加用全顱放療的作用，對於是否加用全顱放療，大多數中心並不統一，還需要隨機對照研究來說明。
儘管放療對PCNSL患者有效，但放療將加重高劑量甲氨蝶呤方案的神經毒性，尤其是對於60歲以上的患者更爲明顯。這類患者表現爲嚴重的腦白質病，出現癡呆、記憶力損害、步態失調、尿失禁、反應遲鈍、癲癇、偏癱等。因此對於高齡患者要儘量避免放療與高劑量MTX化療毒性疊加。
