浙大醫學院附屬二院腫瘤放療科王聯聰主任醫生浙大醫學院附屬二院放療科王連聰
原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)是指原發於大腦、脊髓、眼睛或軟腦膜的淋巴瘤，病理特徵與大B細胞淋巴瘤(DLBCL)相似，PCNSL多爲B細胞起源的臨牀PCNSL病竈在大腦附近很常見，發生於50~70歲，PCNSL佔大腦腫瘤的3%，95%以上爲DLBCL，T細胞起源的其他類型PCNSL發生率PCNSL患者主要表現爲精神狀態的改變、顱內壓增{如頭痛、噁心嘔吐及視乳頭水腫以及局部壓迫症狀，包括癲癇、記憶力減退、行走不穩、視野障礙、言語模糊以及輕度偏癱。除了腦部受累，還有10%～20%患者有眼部受累，表現爲視物模糊或者訴有“漂浮物”。
一、PCNSL診斷
1、腦影像學檢測
腦影像學檢測對PCNSL臨牀診斷和鑑別診斷有重要作用。PCNSL的MRI特徵是T1WI呈現等或低信號，T2WI呈現低信號等或{信號，單個或多個同質病變，比較侷限，邊緣不規則，90%的病變周圍伴有不同程度的水腫，強化後腫瘤明顯均勻一致強化是本病的特徵。60%~70%的患者腫瘤爲單發病爐，80%~90%的病爐位於小腦幕上。在免疫缺陷患者中，多發病竈呈環狀加強。免疫缺陷患者的臨牀表現與免疫功能正常患者不同，前者多發病竈，幾乎伴有多系統損害。由於PCNSL缺乏血管腫瘤，注入加權圖像(PWI)的特徵性表現爲腫瘤對比明顯增強，血流注入量不明顯增加，但透明度明顯增加的DWI呈{信號影，ADC爲等信號或低信號。
PCNSL的影像學檢查雖然具有一定的特點，但影像學檢查有其侷限性，特別是不典型的病例很難與其他顱內腫瘤和疾病進行鑑別，影像學提示PCNSL患者，需要進行立體定向活檢等檢查確診。
2、立體方向活檢
立體方向活檢是明確診斷最有效的方法，活檢的敏感性在90%以上，該方法是確診PCNSL的主要手段，但活檢時出血更嚴重，尤其是腦幹周圍的病竈檢查前必須避免使用糖皮質荷爾蒙，以免降低檢測率。PCNSL患者腫瘤細胞表現b細胞表面標誌(CD19、CD20、CD79a等)。免疫集團化分析顯示，55.5%表現Bcl-6、92.6%表現多發性骨髓瘤致癌蛋白-1(MUM-1)、51.2%表現Bcl-6和MUM1，40.2%只表現MUM1，沒有表現漿細胞標誌(CD38、CD138)。PCNSL具有較{的增殖活性，Ki-67陽性指數爲50%～70%，甚至超過90%。腫瘤細胞一般呈瀰漫性生長，腫瘤細胞浸潤周圍正常的大腦組織，腫瘤細胞在正常大腦組織的小血管周圍形成袖套，這個徵兆是PCNSL所特有的。
3、腦脊液細胞病理學檢查
腦脊液細胞病理學檢查是PCNSL的輔助診斷措施之一，如細胞病理學及流式細胞術分析、蛋白標誌和miRNA檢測等。檢查前要仔細評估，對於顱內壓增{患者要慎重，腰椎穿刺可能導致腦疝等併發症。
二、PCNSL的治療
PCNSL對放療、化療敏感，治療後可以逐步完全緩解，但與其他淋巴瘤相比，效果仍然不盡人意。
1、手術
手術摘除腫瘤可以暫時緩解腦神經症狀，但不影響預後。臨牀影像學檢查計劃診斷爲PCNSL的患者通過立體定向活檢手術和神經病理明確腫瘤性質。
2、放射治療
PCNSL單純全腦放射治療（WBRT)的完全緩解率爲80%～90%，中位總生存期12～16個月，有10%～29%的患者可達5年生存期。放療、化療結合治療PCNSL的完全緩解率爲69%～87%，中位無進展生存(PFS)期爲24～40個月。但是，老年患者放置化療聯合治療後，會發生嚴重的神經損傷(癡呆症等)。PCNSL患者的隨機Ⅲ期（551例）臨牀結果顯示，大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）治療後，無論是否給予全腦照射，患者的總生存期差異無統計學意義(32.4個月對37.1個月，=0.700)。
3、化療
儘管化療在治療PCNSL中具有重要地位，但由於中樞神經系統存在血-腦屏障使得化療效果受到一定限制；與外周淋巴瘤相比，PCNSL化療治療時應考慮: 選擇能通過血-腦屏障的藥物、藥物劑量相對要大。臨牀醫生根據藥物能否通過血-腦屏障可以選擇MTX、糖苷、糖皮質激素和替莫唑胺。CHOP(環磷酰胺、阿黴素、長春新鹼、潑尼鬆)方案對PCNSL幾乎無效，與單獨使用HD-MTX相比，加入CHOP方案也無法改善預後。根據目前的研究資料，HD-MTX是治療PCNSL的主要手段，不同劑量MTX的療效:WBRT前給予MTX1g/m2，患者3年的總生存率爲45%~50%WBRT前每2~3周給予MTX3.5g/m2，每3周維持2~4個週期，患者3年的總生存率爲32%~47%WBRT前每2周給予MTX8g/m2，患者3年的總生存率爲33%~35%大劑量化療過程中要注意患者血液學不良反應和其他臟器功能損傷，定期檢測肝、腎功能及血清乳酸脫氫酶水平。因此，權衡用藥安全性及療效，MTX3.5g/m2方案是最好的選擇。保持腦脊液和腫瘤組織內有效的MTX濃度是提高{治療效果的預後因素之一，因此現在主張MTX靜脈用藥，維持4~6h用藥時間，研究者主張維持3~4h用藥時間。根據最近79例PCNSL的隨機試驗，給予4個週期HD-MTX(3.5g/m2)，單獨使用或加入HD-Ara-C(2g/m2，日2次，第2~3天)，然後給予WBRT，完全緩和率分別爲18%和46%(P=0.006)，3年的總生存率爲32%和46%(P=0.070)MTX與HD-Ara-C合作時血液學不良反應增加，具體用藥時建議根據患者情況和條件調整用藥，預防感染和出血等併發症。
4、其他藥物
利安昔單抗:本Feugier等對30例PCNSL患者採用利安昔單抗與HD-MTX聯合治療，完全緩和率達到78%，患者2年總生存率達到67%。利妥昔單抗在PCNSL中的正確作用還需要討論。
替莫唑胺是口服烷化劑，安全性好，可通過血-腦屏障，研究結果顯示，治療復發/難治PCNSL患者的完全緩解率達到25%。Salamoon等對40例確診PCNSL患者給予替莫唑胺聯合HD-Ara-C和MTX治療，結果顯示接受該方案治療的患者完全緩解率爲85%，部分緩解率爲15%，5年生存率爲77%，藥物不良反應在可接受範圍內。但替莫唑胺聯合HD-Ara-C及MTX治療能作爲PCNSL的一線治療方案，尚需更大規模的臨牀試驗予以證實。
PCNSL的治療仍然是一個難題，2013年NCN指南對PCNSL的治療進行了新的修正:Kamofsky功能狀態(KPS)評價爲40分以上的人，以HD-MTX爲基礎的化療，根據疾病對治療的反應和患者的一般情況決定是否進行WBRT即使用激素治療後KPS的評價也應該給予wbrt，有助於引導患者對治療的反應性，減少cns的發病率，提高{患者的生活質量腰椎穿刺和脊柱mri陽性，考慮鞘內化療+局部脊柱放射治療。腦脊液檢查惡性細胞增多或脊柱mri發現陽性時，應考慮鞘內化療的眼部檢查陽性(惡性葡萄膜炎等)時，應考慮腦放療或眼內化療。
三、PCNSL的預後
年齡和體能狀態是影響PCNSL患者預後的重要因素，多中心回顧性研究表明，有以下5個因素時預後差:①年齡>60歲②ECOG評價標準評價體能狀態爲2~4級③血清乳酸脫氫酶增加{④腦脊液蛋白質含量增加⑤大腦實質深處受累。在病理形態學方面，血管增生不良，反應性血管周圍的t細胞浸潤預後良好。綜上所述，由於發病部位的特殊性和發病率相對較低，PCNSL的認識一直落後於其他部位的淋巴瘤。根據2013年NCCN指南及有關文獻，HD-MTX和(或)HD-Ara-C爲PCNSL患者的主要治療手段，全腦放療可作爲補充和解救方案。PCNSL的診斷與治療雖有不少進展，但仍存在許多難題，在今後的工作中建議多中心合作爲PCNSL的診治尋求新的途徑。
