早產兒病理性黃疸的病因較多，並常有多種病因同時存在。膽紅素生成過多正常情況下新生兒期膽紅素的主要來源是衰老的紅細胞破壞後經一系列代謝而產生。
在一些非溶血性黃疸的早產兒人羣中，如：窒息、缺氧、感染、高碳酸血癥和低蛋白血癥等。這些早產兒的膽紅素水平尚未達到傳統意義上的病理性黃疸水平，但也有形成膽紅素腦病的可能。所以早產兒病理性黃疸不一定都是超過生理性黃疸標準的高膽紅素血癥。超過生理性黃疸標準的高膽紅素血癥大多都應該認爲是病理性的。
早產兒出生時胎兒紅細胞佔血細胞總數的比例比足月兒更高，出生後胎兒紅細胞大量破壞產生更多的膽紅素，肝臟更加不成熟，肝臟攝取、結合和排泄功能更差，血腦屏障發育更加不成熟，甚至低水平的膽紅素也會透過血腦屏障形成膽紅素腦病，因此早產兒高膽紅素血癥的標準應該更低。
