文丨haon、慢慢
4月11日，中國國家藥監局（NMPA）官網最新公示，輝瑞（Pfizer）的口服JAK1抑制劑阿布昔替尼片（abrocitinib，中文商品名爲希必可）在中國獲批上市，適用於對其他系統治療（如激素或生物製劑）應答不佳或不適宜上述治療的難治性、中重度特應性皮炎成人患者，這也是輝瑞在國內獲批的第二款JAK抑制劑。
圖片來源：NMPA官網截圖
阿布昔替尼片是一款每日一次的口服JAK1抑制劑，JAK是一種細胞內酶，介導細胞膜上的細胞因子或生長因子受體相互作用而產生的信號傳導，從而影響細胞造血功能和免疫細胞功能。阿布昔替尼通過阻斷三磷酸腺苷（ATP）結合位點可逆性和選擇性地抑制JAK1。
早在2021年2月，CDE受理了阿布昔替尼片的上市申請，同年3月將其納入優先審評。擬用於治療12 歲及以上中至重度特應性皮炎患者。
此外，阿布昔替尼在美英獲批情況如下：
2021年9月，阿布昔替尼在英國首次獲批上市，用於治療成人和12歲以上青少年中重度特應性皮炎患者。
2022年1月14日，阿布昔替尼在美國獲批上市，推薦劑量爲100mg和200mg，曾獲FDA突破性療法和優先審評資格。
01
國內已獲批的JAK抑制劑達5款，
艾伯維烏帕替尼接連斬獲3個適應症
值得一提的是，今年以來，JAK抑制劑在國內加速登場，儼然成爲衆藥企又一角逐場。
除了最新獲批上市的輝瑞口服JAK1抑制劑阿布昔替尼片外，艾伯維JAK抑制劑烏帕替尼更是一個多月斬獲3項適應症——
♦2022年2月24日，NMPA官網顯示，批准艾伯維JAK抑制劑烏帕替尼緩釋片用於系統性治療的成人和12歲及12歲以上青少年中重度特應性皮炎（AD）患者。
♦2022年3月22日，NMPA官網顯示，已批准艾伯維瑞福（烏帕替尼緩釋片）用於治療對一種或多種TNF抑制劑應答不佳或不耐受的中度至重度活動性類風溼關節炎成人患者。
♦2022年4月6日，NMPA官網顯示，已批准艾伯維的烏帕替尼緩釋片用於治療對一種或多種DMARDs療效不佳或不耐受的活動性銀屑病關節炎（PsA）成人患者。
截至目前，據新浪醫藥統計，我國已獲批的JAK抑制劑達5款，分別爲：諾華的蘆可替尼、禮來的巴瑞替尼、輝瑞的託法替布、艾伯維烏帕替尼、輝瑞阿布昔替尼，適應症主要覆蓋類風溼關節炎、骨髓纖維化、特應性皮炎等。
02
JAK抑制劑在研火熱，
國內大批企業排隊等待
近年來，JAK抑制劑在國內市場飛速增長。據藥融雲數據庫顯示，2020年，JAK抑制劑首次突破億元大關，直達2億元，同比增張659%。2021年前三季度院內銷售額已超5億元，同比增長了200%。
隨着JAK1抑制劑研發熱情不斷高漲，目前雖尚未見國產JAK1抑制劑獲批上市，但一批國內廠家緊追不捨，接連佈局JAK抑制劑，競爭日趨火爆。
據新浪醫藥不完全統計，目前我國佈局JAK抑制劑10餘家，其中臨牀進展較快的藥企主要有：
恆瑞醫藥JAK1抑制劑——SHR0302，類風溼性關節炎、特應性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎方向。
信達/Incyte公司JAK1抑制劑：itacitinib，移植物抗宿主病方向。
微芯生物CS12192膠囊——JAK3激酶抑制劑（也可部分抑制JAK1和TBK1激酶），類風溼性關節炎方向。
澤璟製藥傑克替尼——JAK1/2/3抑制劑，強直性脊柱炎、重症斑禿和中高危骨髓纖維化、移植物抗宿主病、特發性肺纖維化等方向。
科倫博泰KL130008膠囊——小分子JAK抑制劑，針對重度斑禿開展臨牀試驗。
迪哲醫藥的AZD4205膠囊——JAK1選擇性抑制劑，治療外周T細胞淋巴瘤等。
高光製藥TLL-018片——TYK2/JAK1雙抑制劑，治療類風溼性關節炎、銀屑病等。
……
隨着愈來愈多的藥企佈局、獲批入場，JAK抑制劑市場前景或將更爲廣闊。
03
競爭擴圍，
全球多款JAK抑制劑獲批
JAK1抑制劑作爲最熱門靶點之一，國外市場研發亦是如火如荼。據新浪醫藥不完全統計，全球獲批JAK抑制劑主要包括（以首次上市時間爲軸）：
2011年，Incyte/諾華公司研究的的口服、ATP競爭性、可逆的JAK1/2抑制劑蘆可替尼（ruxolitinib， Jakafi）獲美國FDA批准用於治療骨髓纖維化（MF）。
2012年，輝瑞的JAK1/3抑制劑託法替布（tofacitinib， Xeljanz），獲美國FDA批准用於治療類風溼性關節炎。
2017年，Incyte/禮來聯合開發的巴瑞替尼（baricitinib，Olumiant）獲日本厚生勞動省（MHLW）批准用於治療類風溼性關節炎。
2018 年，安斯泰來（Astellas）的富馬酸吉瑞替尼片（peficitinib）在日本獲批，用於治療攜帶FLT3基因突變的復發/難治性急性骨髓性白血病成人患者。
2019年，艾伯維JAK1選擇性抑制劑烏帕替尼（upadacitinib，Rinvoq）獲美國FDA批准用於對甲氨蝶呤應答不足或不耐受（MTX-IR）的中度至重度活動性類風溼性關節炎（RA）成人患者的治療。
2019年，賽諾菲/新基的高度選擇性JAK2抑制劑fedratinib（Inrebic）獲美國FDA批准，用於治療骨髓纖維化。
2020年1月，日本菸草和Torii Pharmaceutical（鳥居製藥）共同開發的迪高替尼（delgocitinib）獲得日本PMDA批准，用於局部治療特應性皮炎。這是全球首款JAK局部外用藥物獲批，用於成人輕中度特應性皮炎（AD）（日本擬定大於16歲）。
2021年9月，輝瑞JAK1抑制劑阿布昔替尼（abrocitinib，Cibinqo）獲英國藥品和健康產品管理（MHRA）局批准上市，用於治療適合接受全身性治療的成人和12歲以上青少年中重度特應性皮炎（AD）患者。
2022年1月，輝瑞宣佈美國FDA批准其JAK1抑制劑Cibinqo（abrocitinib）上市，用於治療患有複發性中度至重度特應性皮炎的成人患者。
……
在這些已獲批的JAK抑制劑中，分爲——
第一代非選擇性JAK抑制劑：蘆可替尼（ruxolitinib）、託法替布（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、吉瑞替尼（peficitinib）、迪高替尼（delgocitinib）；
第二代選擇性JAK抑制劑：艾伯維的烏帕替尼 (Rinvoq)、賽諾菲/新基的fedratinib (Inrebic)、輝瑞阿布昔替尼（Cibinqo）。
總體而言，第一代不具有選擇性的JAK抑制劑其母核結構都含有ADP中腺嘌呤的類似結構，因此普遍都有選擇性不高的問題，但第一代JAK抑制劑對患者的不良影響在很大程度上是可以預測的，包括感染、貧血、中性粒細胞減少症、淋巴細胞減少症、心血管疾病、胃腸道穿孔、高脂血症等。
第二代JAK抑制劑可以選擇性地抑制JAK家族成員，因此能夠實現在抑制特定與疾病相關信號通路的同時，維持其它細胞因子功能不受影響，被基於研發厚望。
04
JAK抑制劑：熱門靶點之一，
天使還是魔鬼？
不過，JAK1抑制劑發展仍面臨挑戰，其安全性和耐受性方面的問題備受業界關注，亟需解決。
JAK激酶英文名Janus Kinase，縮寫JAK，“Janus”這個名字起自羅馬神話中代表開始與結束的兩面神雅努斯，因爲JAK激酶具有兩個幾乎一樣的轉移磷酸基團的結構域。其中一個結構域表現出激酶活性，而另一個結構域調控第一個激酶的活性。JAK激酶是一個細胞內非受體酪氨酸激酶家族，介導細胞因子產生的信號，並通過JAK-STAT信號通路傳遞下去。
JAK-STAT通路是目前已被證明且爲數不多的免疫調節通路，因此JAK抑制劑能夠在自身免疫性疾病領域大顯身手。
目前，JAK已發現四個家族成員：
♦JAK1：主要與急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、實體器官惡性腫瘤相關；
♦JAK2：主要與真性紅細胞增多症、骨髓纖維化、原發性血小板增多症等疾病相關；
♦JAK3：主要與急性巨幼細胞白血病、T細胞白血病和淋巴瘤等疾病相關；
♦TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細胞白血病相關。
然而，JAK1抑制劑潛在危險也在漸漸暴露。特別是近兩年來，FDA對JAK抑制劑引起嚴重心臟相關事件、癌症、血栓和死亡風險增加發出警告，並多次對JAK抑制劑類藥物作出審查延遲決定也進一步引起業內對JAK抑制劑的潛在風險的重視。
未來如何對JAK抑制劑安全性和耐藥性問題進行破局，將成爲藥企們努力解決的問題。
*聲明：本文由入駐新浪醫藥新聞作者撰寫，觀點僅代表作者本人，不代表新浪醫藥新聞立場。
