文丨藥瘋
近日，華威醫藥挑戰阿斯利康奧拉帕利晶型專利獲部分無效成功事件，觸動了國內藥品行業久違的知識產權敏感神經。知識產權的“茅”與“盾”，再次與國內藥品戰場進行了一次有結果的交鋒，而交鋒過後，對於藥品行業來說，更多的是對專利的思考，以及對專利撰寫的更多學習。
01PARP抑制劑背景
奧拉帕利（Olaparib），何許藥物？
這是一個具里程碑式的FIC，是首個上市的PARP抑制劑，同時也是首個“合成致死”概念下的上市藥物。
奧拉帕利最初的上市時間是2014年，之後又相繼上市了Rucaparib、Niraparib、Talazoparib；而國內，2020年批准了恆瑞醫藥的氟唑帕利(Fluzoparib)。2020年，帕利類藥物已擁有近20-30億美元的市場份額，臨牀適應症主要指向卵巢癌、乳腺癌。
圖1.1 已上市的5個帕利類藥物結構
（圖片源：J. Med. Chem. 2020, 63, 14151-14183）
02本次專利無效目標
目標專利，“4-[3-(4-環丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的多晶型物”，專利申請號200780038855.1，優先權日爲2006年10月17日，授權公告日爲2012年06月06日，專利權人“庫多斯藥物有限公司”。
本次專利無效的發起者，即無效請求人爲“南京華威醫藥科技集團有限公司”，據南京華威官網信息透露，公司“在開發奧拉帕利新晶型的同時主動發起A晶專利的無效挑戰，以避免專利糾紛”。
再進一步查詢奧拉帕利的國內註冊申報信息，發現除阿斯利康於2013年即以原研進口對該產品進行申報外，國內已有多家藥企對該品種進行了註冊申報，且大都爲化藥3.1類，具體申辦方除本次發起專利無效的南京華威醫藥外，還有山東羅欣藥業、連雲港宏創藥業、江蘇豪森藥業、石藥中奇製藥、四川科倫、北京科萊博醫藥、北京康立生醫藥、瑞陽製藥、正大天晴、連雲港潤衆製藥等；且當前大都已獲批臨牀。
03專利無效過程
本次專利無效，決定號爲53361，專利無效的法律依據是“專利法第26條第4款”和“專利法第22條第3款”，決定要點是“如果所屬領域的技術人員能夠從說明書充分公開的內容中得到或概括得出該技術方案，也沒有理由和/或證據足以懷疑發明或者實用新型在權利要求範圍內不可實施，則認爲權利要求能夠得到說明書的支持”。
南京華威醫藥科技集團有限公司，於2021年06月08日向國家知識產權局提出了無效宣告請求，其理由是權利要求1-3得不到說明書的支持，不符合專利法第26條第4款的規定，權利要求1-16不具備創造性，不符合專利法第22條第3款的規定，請求宣告本專利全部無效，同時提交了如下證據：
表3.1 南京華威提供的證據
此時，申請人認爲：證據3說明書實施例9中化合物168公開了奧拉帕利的化合物結構，權利要求1保護的晶型A不具備預料不到的用途或效果，因此不具備創造性；權利要求2和3保護的是奧拉帕利晶型A的製備方法，證據4公開了本領域已知控制藥物晶型轉變的方法，其中包括選擇合適的結晶溶劑，控制適宜的溫度均可得到不同的晶型，證據5公開了晶型加熱達到轉變溫度時，可能發生晶相轉變；混懸性液體制劑在貯存過程中常常發生晶型轉變現象，在權利要求1不具備創造性的基礎上，權利要求2和3也不具備創造性。權利要求4至16保護的是包含奧拉帕利晶型A的藥物組合物以及奧拉帕利晶型A的用途，基於證據3公開的內容，相應地，權利要求4至16也不具備創造性。
經正常流程後，專利權人提出如下反證：
表3.2 專利權人提供的證據
回覆中，專利權人認爲：權利要求1中限定的10個特徵峯足以將保護的晶型與其他晶型區分開，證據2中的晶型L的粉末XRD圖譜與涉案專利的晶型A存在顯著區別，權利要求能夠得到說明書的支持；涉案專利實際解決的技術問題是提供一種不含溶劑且穩定的奧拉帕利結晶形式，難以提供不含溶劑的奧拉帕利結晶形式這一技術問題的發現和提出本身就是非顯而易見的。
請求人於2021年09月16日提交了意見陳述書以及證據7至證據9：
表3.3 南京華威繼續提供證據
隨之，請求人重述了權利要求1得不到說明書的支持以及不具備創造性的理由，且證據7能夠證明固體藥物的多晶型現象普遍存在，證據8能夠證明藥物溶劑化物普遍存在，不能認爲提供一種不含溶劑的奧拉帕利結晶是解決的新的技術問題。關於不含溶劑的晶型A的製備工藝是本領域的常規技術，涉案專利中涉及三種製備晶型A的方法，包括從混合溶劑(甲醇-水、乙醇-水)中重結晶及種晶法，證據9也教導了將化合物混合於混合溶劑中加熱迴流，冷卻、過濾等重結晶步驟，同時也教導了採用甲醇-水或乙醇-水作爲混合溶劑以及種晶的方法。
之後，進行口審，口審重點信息如下：
請求人放棄使用證據8和證據6作爲參考資料使用，專利權人認可證據1至5、7和9的真實性和公開性；請求人明確證據9使用第39-40頁，關於第39頁3.1標題下的第1-2段，第40頁關於混合溶劑的選擇和具體操作。
關於反證，請求人認可反證1的譯文準確性以及反證2的真實性和公開性，但不認可反證1的真實性，理由是出具反證1證言的證人是專利權人的員工，與其存在利害關係，且未到庭作證，反證1中的譜圖的時間可以隨意更改，譜圖上顯示的日期晚於涉案專利的優先權日。專利權人稱出具反證1的證人經多次努力不能登錄遠程審理系統故不能出庭作證，遠程展示了反證1的公證文件原件；反證1涉及的是專利權人開發的奧拉帕利的晶型研究，只能由專利權人的員工來作證；關於時間，由於反證1的內容是用於證明按照通常方法得到的是溶劑化物，這是在涉案專利說明書中已經記載的，反證1記載的在後完成的實驗結果進一步驗證了上述結論，該在後完成的實驗證據應當能夠用於上述證明目的；
請求人明確其關於創造性的證據結合方式同無效宣告請求書，且證據9作爲公知常識用於權利要求2和3的創造性評價，專利權人認爲請求人無效宣告的書面意見中沒有針對權利要求2和3結合公知常識的證據組合方式。請求人於2021年11月17日提交了庭後代理詞。
04本次無效最終結果
基於上述內容，合議組最終決定：“宣告200780038855.1號發明專利權利要求1，3-16無效，在授權公告文本權利要求2的基礎上繼續維持該專利有效。”
而做出上述決定的理由，主要由下述信息組成：
首先，本無效宣告請求審查決定是以本專利授權公告的文本爲基礎作出的；
合議組不認可反證1的真實性；
公開不充分的問題，在本領域中，選取幾個特徵峯對特定晶型進行定義，通常是基於一定的目的進行綜合考量，並無嚴格限制，本領域技術人員能夠明確權利要求1請求保護晶型A，根據權利要求1列出的特徵峯，能夠將晶型A與其他溶劑化物晶型區分。因而，權利要求1的保護範圍即要求保護晶型A，請求人據此提出的權利要求1得不到說明書支持的理由不能成立。另，由於權利要求1已經限定了2θ°的誤差值是“±0.1°”，如上表所示，證據2也有多個不在權利要求1限定的位置的特徵峯的位置，因此，涉案專利權利要求1並未包含證據2的晶型。綜上，請求人依據證據2提出權利要求1得不到說明書支持的理由不能成立；
創造性的問題，專利權人所進行的涉案專利說明書[0040]段記載的溶劑以及反證1所記載的結晶方法得到了奧拉帕利溶劑化物並不足以阻礙本領域技術人員不通過其他方法以及其他溶劑進一步進行奧拉帕利的晶型研究，也無法證明獲得奧拉帕利的晶型存在技術壁壘，並且如前所述說明書第[0211]-[0233]段實施例3步驟(c)和(d)分別記載了從甲醇水溶液和乙醇水溶液中懸浮、攪拌加熱迴流、重結晶同樣得到了奧拉帕利晶型A，進一步證明本領域技術人員可通過多種方法嘗試來獲得奧拉帕利的晶型A。因此，對於專利權人的主張，合議組不予支持。
對於權利要求4-16，證據3已經公開了化合物的藥物組合物以及相關製藥用途的基礎上，在所引用的權利要求1不具備創造性的情況下，由於權利要求1的晶型A不具備創造性，相應的藥物組合物以及相關製藥用途亦不具備創造性。因此，權利要求4-16也不具備創造性。
對於權利要求3，對本領域技術人員而言，本領域技術人員出於尋找製備過程更爲方便快捷或提高藥物化合物穩定性的目的，有動機結合其他現有技術和公知常識嘗試製備晶型。因此，權利要求3相對於證據3、證據4和證據5和公知常識的結合不具備創造性，不符合專利法第22條第3款的規定。
最後的重點，權利要求2。權利要求2限定的方案一的製備方法中先從選自二氯甲烷和乙腈的溶劑重結晶；先用乙醇處理結晶的奧拉帕利；用水處理結晶的奧拉帕利以除去所捕獲的乙醇：而證據4、證據5和證據9僅僅是泛泛描述了影響晶型的一些可能的條件，以及重結晶的基本原理可選擇的混合溶劑等。請求人未主張上述證據具體對權利要求2方案一的奧拉帕利晶型A的製備步驟提供了具體何種教導，請求人主張使用的上述證據的相關部分並不能證明採用權利要求2限定的方案一中各個步驟和條件是本領域常規技術手段，請求人據此提出的權利要求2不具備創造性的理由不能成立。
05總結與討論
首先，華威醫藥知識產權部的現階段獲勝，是非常值得肯定的，這是國內專利無效戰場的一次成功嘗試，且同時對自家產品的商業化進程起到了積極的作用。另重磅藥物遭遇專利無效，幾乎將是必然過程。
其次，我們從技術角度來分析下。
大的方向，晶型專利領域很難守住，已是業內不爭的事實；倒推十年之前的所有晶型專利，如果以現階段本領域技術人員的能力來看待十年前呈現的專利文本，認真打起來的話，盾很難不破。
審查過程中，無論是本領域技術人員，還是審查員，都已具備了很高的本領域技術能力；且同時，對化合物、藥物的成藥，有“動機”去進行實踐嘗試，這個“動機”，可以說是即讓人高興又讓人心酸。
未來，晶型專利怎麼防？再進一步擴展到最爲重要的化合物專利怎麼防？是當前國內創新藥申辦方研究人員的一個非常重要的須持續更新解決方案的問題。雖然，在一定程度上，是產品與知識產權融合促進創新的過程，但同時也是行業競爭越來越激烈的真實寫照。而對於當前國內仿製藥集採，創新藥內卷的大環境下，無疑加重了這個行業的競爭性與從業人員的緊張性。不過，這就是當下中國藥品行業的現階段特點，而且相信，未來還會更難，但唯有不斷創造加強企業與從業者的軟硬實力，才能承受環境所帶來的各種挑戰！
參考資料：
1. 南京華威官網
2. J. Med. Chem. 2020, 63, 14151-14183
3. 新浪醫藥《合成致死：PARP抑制劑市場攀升，未來誰來分羹？》
4. _out2020New/searchdoc/
5. 專利複審和無效
*聲明：本文由入駐新浪醫藥新聞作者撰寫，觀點僅代表作者本人，不代表新浪醫藥新聞立場。
