強直性脊柱炎的病因與遺傳因素有關，家系調查發現在強直性脊柱炎患者的第一代親屬中，發生強直性脊柱炎的危險性比一般人羣高出20～40倍。孿生子女的調查中發現：單卵孿生中，另一個患病的可能性超過50%。基因背景是強直性脊柱炎易感性的主要決定因素。目前僅知的易感基因，HLA-B27，相對危險度接近100%，但僅能說明強直性脊柱炎10%～50%的總體遺傳學的危險度。
由外源性因素引發強直性脊柱炎，雖然未被證實，但有衆多證據支持。強直性脊柱炎患者血清IgA抗體水平明顯升高，且與C反應蛋白水平顯著相關，同時活動性強直性脊柱炎患者糞肺炎克雷白桿菌的檢出率增高，血清抗克雷白桿菌的IgA抗體水平和脂多糖的IgA抗體水平升高。也有文獻指出HLA-B27在沙門菌感染期間有刺激c-fos活性的作用。由衣原體、沙門菌、志賀菌、空腸彎曲菌、耶爾森菌等誘發的HLA-B27 相關的反應性關節炎得到證實。
